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今回は、8本の論文からイベルメクチンの安全性と効果情報をAIで解説。

covid-19の重症化がしないと言われる変異株には、イベルメクチンの効果はなさそうです。これは井上正康教授も感染経路が変わったので効果はないだろうと言われていました。デルタに対してはどうだったのでしょうか。

I. イベルメクチンの安全性に関する要約
イベルメクチンは、もともと駆虫薬として世界中で使用されており、その安全性プロファイルは広く確立されています。しかし、癌治療における再利用の文脈では、通常よりも高用量での使用が検討されることがあり、その際の安全性が重要となります。

1. 高用量における安全性（駆虫薬・マラリア研究）
体系的なレビューとメタアナリシス（2020年）によると、イベルメクチンの高用量（200 µg/kg超、または400 µg/kg超）の使用に関する臨床試験を分析した結果、最大800 µg/kgまでの単回投与において、通常の承認用量（最大400 µg/kg）と比較して、有害事象（AE）の全体的な頻度や重篤度に有意な差は見られませんでした。

報告された有害事象は、ほとんどが軽度または中等度であり、重篤な有害事象は稀でした。たとえば、ある試験では、重篤なAEとして標準用量群でアナフィラキシー反応が1例、高用量群でQTc延長が1例報告されたのみです。この結果は、イベルメクチンの安全性プロファイルが一般的に用量に依存しないことを示唆しています。

ただし、オンコセルカ症患者を対象としたある臨床試験では、高用量群で眼科系の有害事象（一過性の視覚のぼやけ、目の痒みや痛み、色覚異常など）の発生率が有意に増加する傾向が見られました。これらの眼科系AEはすべて一過性で、数日で徐々に消失しましたが、オンコセルカ症の既往がある患者に対して高用量を使用する際には特に注意が必要です。

結論として、高用量のイベルメクチンは標準用量に匹敵する安全性が示唆されていますが、分析に利用できるデータの少なさから、現時点では承認されている用量を超えた使用を推奨するにはデータが不足しているとされています。

2. COVID-19治療における臨床的知見
軽度から中等度のCOVID-19外来患者を対象とした大規模な無作為化臨床試験（ACTIV-6）において、イベルメクチン（400 µg/kgを3日間毎日投与）をプラセボと比較した結果、症状が持続的に回復するまでの時間を有意に改善しないことが示されました。

この臨床試験では、イベルメクチン群とプラセボ群の間で有害事象の発生率は低く、同程度でした（重篤な有害事象の発生率も両群で1.2%と類似）。これらの結果は、軽度から中等度のCOVID-19患者に対してイベルメクチンを使用することを臨床的に支持しないことを示しています。

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II. 効果が確認された癌の種類とメカニズム
イベルメクチンは、ドラッグ・リポジショニング（既存薬の転用）の候補として、複数の癌種に対して前臨床段階（主に細胞株または動物モデル）で抗腫瘍活性を示すことが報告されています。

1. 膠芽腫（Glioblastoma, GBM）
膠芽腫は、血管新生が非常に多く、標準治療に高度な耐性を示す悪性脳腫瘍です。

効果とメカニズムの具体例
イベルメクチンは、膠芽腫細胞（U87およびT98G）の増殖とコロニー形成を強く抑制し、動物モデル（異種移植マウスモデル）においても腫瘍の成長を有意に抑制しました。

1. ミトコンドリア機能不全と酸化的ストレスの誘導: イベルメクチンの作用の中心は、細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアを標的とすることです。イベルメクチンは、ミトコンドリア呼吸、膜電位、およびATPレベルを低下させ、同時にミトコンドリアのスーパーオキシド（活性酸素種、ROSの一種）の産生を増加させます。このミトコンドリアの機能障害と酸化的ストレスの誘導が、カスパーゼ依存的なアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こす主要なメカニズムです。

2. Akt/mTOR経路の不活性化: さらに、イベルメクチンは、癌細胞の生存と増殖に関わるAkt/mTORシグナル伝達経路のリン酸化（活性化）を抑制し、この経路を不活性化します。

3. 血管新生の阻害: イベルメクチンは、腫瘍の成長に不可欠な血管新生も標的とし、ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC）における毛細血管ネットワークの形成、増殖、および生存を効果的に阻害します。

2. 乳がん（Breast Cancer）
乳がん研究では、ホルモン受容体陽性細胞（MCF7）やトリプルネガティブ細胞（MDA MB231）など、多様なサブタイプでイベルメクチンの有効性が検証されています。

メカニズムの具体例
A. 酸化ストレスとDNA損傷によるアポトーシス誘導:
1. 選択的細胞毒性: イベルメクチンの半数阻害濃度（IC50）は、健康な乳腺上皮細胞よりも乳がん細胞株（MCF7, MDA MB231）の方が低く、癌細胞に対して比較的高い選択性を持つ可能性が示唆されています。

2. ミトコンドリア経路の活性化: イベルメクチンは、細胞内の活性酸素種（ROS）レベルを用量依存的に増加させ、同時に抗酸化防御に重要なグルタチオン（GSH）レベルを低下させます。この酸化ストレスの形成によりミトコンドリア膜電位（MMP）が低下し、最終的にアポトーシスを誘導します。

3. DNA損傷: イベルメクチンはまた、乳がん細胞においてDNA損傷を有意に増加させ、これも細胞死を導く効率的な要因として機能します。
B. 内分泌抵抗性乳がんにおける転移抑制（Wntシグナル）:
内分泌抵抗性乳がん（タモキシフェン耐性MCF-7/LCC2、フルベストラント耐性MCF-7/LCC9など）に対し、イベルメクチンは細胞の増殖、遊走、および浸潤を抑制します。

1. EMT（上皮間葉転換）の抑制: イベルメクチンは、細胞の移動・転移能力を高めるプロセスである上皮間葉転換（EMT）を抑制します。これは、転移マーカーであるビメンチン（Vimentin）Snailの発現を減少させることによって実現します。

2. Wntシグナル伝達経路の阻害: この抗転移作用は、Wntシグナル伝達経路の阻害を介して媒介されます。イベルメクチンは、転移に関連するWntリガンドであるWnt5a/b、およびWnt受容体であるLRP6の発現を減少させることが示されました。

3. 尿路上皮がん（Urothelial Carcinoma: UC）
尿路上皮がん（膀胱がん）は再発率が高く、転移性の場合に治療が困難です。

効果とメカニズムの具体例
イベルメクチンは、UC細胞株（T24, RT4）の細胞増殖を用量および時間依存的に抑制します。

1. 細胞周期の停止とカスパーゼ依存性アポトーシス: イベルメクチンは細胞周期をG1期で停止させ、p21の増加とCDK2, CDK4, サイクリンD1の減少を引き起こします。また、カスパーゼ-8、-9、-3の活性化を伴うカスパーゼ依存性のアポトーシスを誘導します。これは、外因性経路と内因性経路の両方を介して生じ、内因性経路ではミトコンドリア膜電位（MMP）の低下が観察されました。

2. JNKシグナル伝達経路の抑制: イベルメクチンは、UC細胞においてJNKおよびERK経路のリン酸化を抑制しますが、p38経路は抑制しませんでした。特に、JNKシグナル伝達経路の抑制が、イベルメクチンによるUC細胞のアポトーシス誘導を媒介する重要な新しいメカニズムであることが示唆されています。

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III. 全体解説：イベルメクチンの抗癌メカニズムの「スイッチ」としての役割

イベルメクチンが複数の癌細胞に対して抗腫瘍効果を示す背景には、癌細胞が依存している根源的な生存・増殖システムを崩壊させるという、共通した作用機序が存在します。

癌細胞の脆弱性を突く共通メカニズム
癌細胞は、急速な増殖のために、正常細胞よりもはるかに大量のエネルギー（ATP）を生産し、増殖シグナルを常にオンにしています。イベルメクチンの抗癌作用は、この癌細胞特有の依存性を狙ったものです。

1. エネルギー発電所の破壊（ミトコンドリアの標的化）
イベルメクチンの作用の核となるのは、細胞の「エネルギー発電所」であるミトコンドリアの機能停止です。 イベルメクチンは、ミトコンドリアの呼吸鎖に干渉し、ATP生産能力を低下させます。これにより、細胞の活動に必要なエネルギーが不足します（膠芽腫）。 同時に、ミトコンドリア内で大量の活性酸素種（ROS）を発生させます。これは、発電所がオーバーヒートして有害な排ガスを撒き散らすような状態です。癌細胞は元々ROSが多く、抗酸化力が低い傾向があるため（乳がん）、この「排ガス」の増加に耐えられず、致命的なダメージを受けます。

2. 自爆装置の起動（カスパーゼ依存性アポトーシス）
ミトコンドリアが損傷し、細胞内に酸化ストレスが充満すると、細胞は生存を諦め、**アポトーシス（自爆装置）**を起動します。イベルメクチンはこのアポトーシスを、カスパーゼという酵素群を活性化させることによって誘導します（尿路上皮がん、膠芽腫）。

3. 増殖・転移指令の遮断（シグナル経路の制御）
イベルメクチンはまた、癌細胞の増殖や転移に不可欠な特定の「指令系統」を遮断します。

• 増殖指令の停止（Akt/mTOR）: 膠芽腫などにおいて、細胞の成長と生存を促進するAkt/mTOR経路をオフにすることで、増殖を抑制します。
• 転移指令の停止（Wnt/JNK）: 内分泌抵抗性乳がんでは、細胞の移動・浸潤を促すWntシグナル経路の受容体やリガンドの発現を低下させ、転移能力を抑制します。また、尿路上皮がんでは、細胞生存に関わるJNK経路を抑制することで細胞死を誘導します。

このように、イベルメクチンは癌細胞のエネルギー供給を断ち、自爆スイッチを押し、さらに増殖と転移の指令伝達を妨害するという多角的なメカニズムにより、前臨床レベルで抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆されています。

【ソース論文】
https://www.osti.gov/biblio/22696697

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2797483

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2021.741623/full

https://bezmialemscience.org/articles/ivermectin-induces-oxidative-stress-and-dna-damage-in-breast-cancer-cells/bas.galenos.2022.54254

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0326742

https://academic.oup.com/jac/article/75/4/827/5710696?utm_source=chatgpt.com&login=false

https://www.oncotarget.com/article/21435/

https://www.medsci.org/v19p1567.pdf